Kleine Geheimnisse

Adjuvants have proven to be key components in Vaccines … (Reed 2013) To encourage success in adjuvant development, unnecessary complexity must be avoided! Keep it simple stupid! O’Hagan, Novartis, 2009

Impfstoffen werden oft, und zunehmend häufig, Zusätze beigegeben: so genannte Adjuvantien. Dabei handelt es sich um spezifisch wirkende Substanzen,

  • nicht-spezifische Immunreaktionen auslösen,
  • eine angepasste Immunantwort auf ein Impfstoffantigen verstärken,
  • Immunantworten modulieren,
  • den Transport und die Präsentation des Antigens erleichtern.

Immunfunktion

Bei Neugeborenen ist die Immunfunktion unreif, und kann nicht zwischen harmlosen Belastungen und gefährlichen Bedrohungen unterscheiden. Im Zusammenspiel einer engen mütterlichen Bindung und dem Aufbau einer gesunden Besiedlung mit physiologischen Bakterien entwickeln sich beruhigende Funktionen und Reflexe, die überschießende Reaktionen der Körperorgane und des Immunsystems dämpfen. (de Luca 2019) Gesundheit kann deshalb als ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Besänftigung und kontrollierter Aktivierung der Immunfunktion beschrieben werden.

In der Schwangerschaft, in den ersten Lebensmonaten, bei konsumierenden Krankheiten und im hohen Lebensalter reagiert das Immunsystem wenig effizient. Dann besteht eine erhöhte Empfänglichkeit für Infektionen. Eine starke Stimulierung der Immunfunktion durch eine Infektion, aber ebenso durch Allergien, Umweltgifte, Stress oder Autoimmunreaktionen kann zu diffusen Störungen und einer Vielzahl von Symptomen führen. (Sharif 2018)

Bei einer Übererregbarkeit der Immunfunktion wird die ausgewogene Balance zwischen dämpfend-regulierenden weißen Blutzellen und angreifenden Zellen verschoben. Und das erweist sich dann für den Krankheitsverlauf meist als ungünstig.

Impfstoffe

Impfungen präsentieren dem Immunsystem abgeschwächte oder tote Infektionserregern oder Erreger-Bestandteile (so genannte Anti-Gene). Das komplex-eigendynamische Immunsystem antwortet auf die vermeintliche Infektion, und stellt spezifische Antikörper her, die genau zu den Antigenen passen. Idealerweise lernt das Immun-System durch die Impfung und baut einen starken Schutz gegen eine künftige Infektion auf, oder es sorgt falls es dennoch zu einer Infektion kommen sollte, für einen milderen Krankheitsverlauf.

Neben den Anti-Genen, die die nützliche Immunreaktion auslösen sollen, können Impfstoffe in unterschiedlicher Menge weitere Substanzen enthalten: u.a. Lösungsmittel, Inaktivierungs-Stoffe (u.a. Formaldehyd, Thiocyanat), Antibiotika (u.a. Amphotericin B, Neomycin, Streptomycin, u.a.), Verunreinigungen der Herstellung (u.a. Spuren von Metallen, Hühnereiweiß), Konservierungsmittel (z.B. Thiomersal) und Stabilisatoren (u.a. Humanalbumin, Gelatine).

Impfung gegen Krokodile?

Adjuvantien

Adjuvantien können Metallmoleküle sein (meist Aluminium), oder Liposomen (Fett-Protein-Nucleinsäure-Gemische), oder andere Moleküle oder Nanopartikel, an deren Oberflächen Antigen-Partikel absorbiert werden. (Wen 2016, Lee 2016, Schmidt 2016) Andere gentechnologisch hergestellte Adjuvantion passen punktgenau zu spezifischen Rezeptoren immunologischer Zielzellen (u.a. Toll like Receptor), die eine immunologische Kaskade auslösen können. Diese nicht-spezifischen Alarmierungen des Immunsystems verbessern die spezifische Reaktion auf das präsentierte Antigen (Reed 2013, Leroux-Roels 2010, Bradford 2015, Lei 2019, Hayad 2019).

Ein Lebend-Impfstoff wird vom Immunsystem meist sehr gut als eine potentielle Bedrohung erkannt. Die Reaktion ist bei einem Totimpfstoff weniger ausgeprägt, und ein gen-technologisch hergestellter Mini-Anteil eines Virus würde vom Immunsysten allein nicht mehr erkannt werden. Deshalb werden modernen Impfstoffen Adjuvantien beigegeben: Sie sparen Antigen ein, und die Immunantwort gestaltet sich effektiver. Funktionell wirken Adjuvantien direkt oder indirekt auf Zellen, die anderen Zellen des Immunsystems eingefangene Antigene präsentieren (Beispiel: dendritische Zellen). Dort werden Adjuvantien als molekulare Muster wahrgenommen, die üblicherweise entweder mit einer Invasion von Krankheitserregern oder einer Schädigung körpereigener Zellen einhergehen (engl. PAMP (erreger-assoziierte molekulare Muster)und DAMP (schad-assoziierte molekulare Muster). PAMP-artige Adjuvantien wirken auf (Toll like)-Rezeptoren und beeinflussen damit die antigenpräsentierenden Zellen direkt. Sie beeinflussen Stärke, Potenz, Geschwindigkeit, Dauer, Verzerrung, Breite und Umfang der adaptiven Immunität.

Adjuvantien vom Typ DAMP fördern eine lokale Entzündung: Infiltration von Immunzellen, Präsentation von Antigenen und die Reifung von Effektorzellen. Diese Klasse von Hilfsstoffen umfasst Metallsalze, Ölemulsionen, Nanopartikel oder Kolloide mit komplexen, vielgestaltigen Strukturen. Die Innovation adjuvanter Technologien entwickelt sich rasant, durch das schnell wachsende Wissen in der Immunologie, Systembiologie und der Materialwissenschaften.

Die Anforderungen an Qualität, Standardisierung und Sicherheit sind bei den industriell betrieben Adjuvantien-Entwicklungen nicht einfach. Denn die Unternehmen publizieren nur das, von dem sie glauben, dass es die Öffentlichkeit wissen dürfe, ohne das Konkurrenten daraus einen Vorteil ziehen könnten.

Risiko einer nicht-spezifischen Immunstimmulation

Die Risiken medizinischer Produkte werden meist nur mit dem Auftreten kurzfristiger Nebenwirkungen beschrieben. Diese sind bei korrekt angewendeten und sorgfältig hergestellten Impfungen meist unbedeutend. Damit aber die Impfung „angeht“, ist es nötig, dem Immunsystem eine gefährliche Situation vorzugaukeln. Die so ausgelösten Überreaktionen des Immunsystems können mit (meist) harmlosen, vorübergehenden Störwirkungen verbunden sein.

Die unterschiedlichen Bestandteile von Impfungen können auch ein lokal begrenztes oder (selten) auch generelles Fehlverhalten des Immunsystems auslösen (allergische Reaktion). Bei Typ I (Antikörper IgE) setzen sie innerhalb von 20 Minuten ein. Typ II ist eine Hypersensibilitäts-Reaktion, bei der sich IgG-Anti-Körper an Zellen anlagern, die dann feindlich erkannt und zerstört werden (lokale Entzündung, Gewebsdefekt). Typ III ist eine Überempfindlichkeit auf Antigen-Antikörper-Komplexe, bei der nach vier bis zehn Stunden die die Entzündungs-Kaskade (Komplement) aktiviert wird (Blutung, Schwellung). Typ IV wird durch Zellen vermittelt. Er tritt frühestens nach zwei bis drei Tagen auf, wenn injiziertes Eiweiß (Protein) Ähnlichkeiten mit körpereigenen Proteinen aufweist, und es zu Wechselwirkungen mit anderen genetischen, epigenetischen oder krankheitsbedingten Faktoren kommt. Die Folge sind zelluläre Gewebeschäden. (Beispiel Narkolepsie)

Etwa 5-10% der Menschen leiden an Autoimmunkrankheiten. Die Zahl der Betroffenen steigt. Die Gabe von Adjuvantien, die ein vielleicht ohnehin über-erregtes Immunsystem „wachrütteln“ sollen, erhöht zwangsläufig auch das Risiko für das Auftreten von Fehlreaktionen des Immunsystems. Diese werden dann oft nicht erkannt, weil sie nur selten massiv und meist zeitverzögert auftreten, und meist im Rahmen komplexer, eigendynamischer Wechselwirkungen mit unüberschaubar vielen anderen Faktoren. (Frattarelli 2005)

Noch unübersichtlicher wird es, wenn sich die Wirkungen zweier Adjuvantien (bei zwei gleichzeitig verabreichten Impfungen) aufschaukeln, oder wenn zeitgleich andere, die Immun-funktion beeinträchtigende, Medikamente verabreicht wurden.

Auf die Durchführung systematischer (teurer) Langzeit-Studien wird bei der Markteinführung einer neuen Impfung meist verzichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können deshalb (falls es sie gibt) nur durch unsystematische Meldungen von ernsten Zwischenfällen erkannt weren. Epidemiologen versuchen dann möglichst viele Daten der bisherigen Anwendung des Produktes zu sichten, was sich im Nachhinein als sehr mühsam und lückenhaft erweist. Wegen des großen methodischen Aufwandes und der Schwierigkeit, komplexe Zusammenhänge zu erklären, sind solche Analysen meist nur einem kleinen Fachpublikum zugänglich. (Beispiel HPV-Impfung)

Prinzipiell ist jede nicht-spezifische Anregung von Immun-System-Wirkungen (durch Infektionen, Arzneimittel, Stress, Schadstoffe u.a.) mit schwer kalkulierbaren Risiken verbunden. Häufig kehrt das angeregte System anschließend in seinen Normalzustand zurück. Selten aber, mit einer mathematisch kalkulierbaren Wahrscheinlichkeit, ereignet sich ein seltener Zwischenfall mit hefigen Auswirkungen.

Autoimmunerkrankungen durch Adjuvantien?

Häufig verwendete Adjuvantien in Impfstoffen bestehen aus Aluminium-Verbindungen. Aluminium ist das häufigste Metall der Erdkruste. Es ist meist fest gebunden und gelangte vor der industriellen Revolution kaum in die Stoffwechselbeziehungen lebender Ökosysteme. Die allgemeine Belastung tierischer und menschlicher Stoffwechsel mit Aluminium nimmt zu, u.a. durch Kosmetika, Medikamente und Nahrungsmittel. Auch stillende Frauen übertragen inzwischen Aluminium-Moleküle. Eine Studie des zuständigen Bundesministeriums kam daher 2014 zu folgender Schlussfolgerung:

„Fachleute empfehlen bei sämtlichen verbrauchsrelevanten Anwendungsbereichen von Aluminium (Lebensmitteln, Kosmetika, Lebensmittelkontaktmaterialien und rezeptfreien Antazida) die vorsorgliche Reduktion der Exposition.“ BASGK-Studie 2014: „Aluminium-Toxikologie und gesundheitliche Aspekte körpernaher Anwendungen“

Besonders problematisch ist, dass Aluminium dosisabhängig Nervenzellen schädigen kann. (Ehgartner 2013, Brenner 2013, Shaw 2014, 2018)

In Impfstoffen hält das Paul Ehrlich Insitut (PEI) die Anwendung von Aluminium für gerechtfertigt und gefahrenlos. Da aber zahlreiche Menschen durch die Ernährung ggf. große Mengen dieses giftigen Metalls einlagern, bestehen Zweifel, dass der Einsatz der geringen Mengen von Aluminium in Impfstoffen ungefährlich sei, weil damit ein Schwellenwert zu Krankheitserscheinungen überschritten werden könne. (Exley 2011, Tomljenovic 2012).

Nicht-spezifische Anregung des Immunsystems

Eine Stimmulation des Immunsystems durch rezeptorgenau-wirkende Adjuvantien könnte (bei genetischer Disposition, bei zusätzlichen Risikofaktoren oder bei bestimmten Krankheiten) Fehlfunktionen des Immunsystems begünstigen (Guimarães 2015, Kanduc 2016, Watad 2018). Möglich wäre das bei Muskel- und Faszien-Entzündungen (Fibromyalgie), Schmerzen, Gelenkrheuma-ähnliche Störungen, schwere Entgleisungen des Immunsystems (Nervenerkrankungen, Lupus) und dem Chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS) (Sharif 2018).

„Antriebslose Müdigkeit“ ist an sich eine natürliche Reaktion des Körpers, wenn er (fälschlich) glaubt, mit einer Infektion klar kommen zu müssen. Und das Auftreten unklarer Krankheitserscheinungen geht meist auf viele Ursachen-Kombinationen und Wechselwirkungen zurück. Eine einzige auslösende Ursache gibt es nur selten oder nie.

Adjuvantien sind Medikamente ohne Zulassungsstudien

Üblicherweise werden vor einer Zulassung hoch-gereinigte pharmakologische Substanzen an Versuchspersonen getestet. Eine Gruppe von Personen erhält dann das Arzneimittel mit dem Wirkstoff, der untersucht werden soll, und die andere nur scheinbar das gleiche Medikament, aber ohne Inhaltsstoffe. Diese „placebo-kontrollierten“ Studien sind dann ethisch vertretbar, wenn die Versuchspersonen sich davon eine Verbesserung ihrer Therapien erhoffen.

Bei der Medikamenten-Klasse der Adjuvantien wäre die Durchführung solcher Studien aus ethischen Gründen schwierig. Denn bei pharmakologischen Studien erwarten die Testpersonen eine theoretische Chance, dass die zu testende Substanz für sie eine positive Gesundheitsauswirkung haben könnte. Und falls dies eindeutig der Fall wäre, dass die Studie abgebrochen werde, und sie auch als Patient*in in der Placebo-Gruppe nunmehr das richtige Medikament erhalten würden.

Ein Adjuvanz, das nur einen Alarm des Immunsystems auslöst, würde aber nur sichere Nachteile bringen. Gegenüber einer Kontrolle, die „Nichts“ enthielte, böte das Adjuvanz „an sich“ keinen Vorteil, sondern nur das Risiko einer entgleisten Immunreaktion.

Der Nutzen des Zusatzstoffes wird in Impfstoff-Zulassungsstudien also nur in Kombination mit dem Antigen, das verimpft werden soll, beurteilt. Adjuvantien sind daher die einzige Substanzklasse spezifisch-wirkender Medikamente, zu denen keine “placebo-kontrollierten” Studien vorliegen.

Der Einfachheit halber werden sie manchmal auch in Zulassungsstudien den Placebo-Kontrollen beigemengt. Allerdings enthält dieser Placebo, dann nicht „Nichts“, sondern „Etwas“, das meist für die Nebenwirkungen verantwortlich ist. (Villa 2005, 2006) Bei solchen nur scheinbar placebo-kontrollierten Studien wundert es nicht, dass die Impfstoffdosen nicht mehr Nebenwirkungen verursachen, als die Kontrollinjektionen. (Jørgensen 2018)

Die Pharma-Industrie hält deshalb nicht nur aus praktischen Erwägungen an dem veralteten (und täuschenden) Begriff Placebo-Begriff fest. Vielmehr forscht sie, wie ihre „Placebos“ für Zulassungsstudien immer weiter perfektioniert werden können (placebo-competence.eu), und betont zugleich ausschließlich die Vorteile der Adjuvantien-Anwendung (GSK-Information)

Nicht-spezifische Wirkungen, wie sie von Adjuvantien ausgelöst werden, können nur systematisch in Langzeit-Studien beobachtet werden. (Aaby 2018) Diese werden (außerhalb einer Projektregionen in Afrika) meist nicht durchgeführt, weil es bei der Vermarktung eines neuen Impfstoffes darum geht, möglichst hohe Durchimpfungsraten zu erzielen, und so die Bestimmung einer vergleichbaren Kontrollgruppe Nicht-gimpfter meist fehlt. Selbst als sich 2009 bei der europaweiten Vermarktung des Pandemrix®-Impfstoffes die Möglichkeit dazu anbot (weil in Polen nicht impfte) wurde eine Postmarkenting-Studie unterlassen.

Solange aber in die Zukunft weisende (prospektive) Untersuchungen bzgl. der nicht-spezifischen Wirkungen der Adjuvantien fehlen, sind Diskussionen zu Nutzen und Risiken ideologisch und emotional überlagert.

Die einen glauben an die Schadensfreiheit bei der Anwendung von Adjuvantien, und die anderen halten sie für die Ursache vieler, diffus-unklarer Erkrankungen. Die einen behaupten die (unerwünschten) nicht- spezifischen Wirkungen können vernachlässigt werden, obwohl Adjuvantien deshalb beigemischt werden, um (nicht-spezifisch) zu wirken. Während die andern Adjuvantien als Ursache allen Übels verdächtigen, und vernachlässigen, das vieles an Immunentgleisungen beteiligt sein kann: Rauchen, Stress, Feinstaub, Schadstoffe, Drogen, Medikamente uva.

Weder die eine, noch die andere Ansicht ist absolut falsch oder richtig. Denn Störungen der neurologischen und immunologischen Entwicklungen entstehen aus eigen-dynamischen, hochkomplexen Wechselwirkungen zahlloser Einzelfaktoren und Beziehungen. Risiken der Adjuvantien ergeben sich nur selten aus einer direkten Ursache-Wirkung- Beziehung zwischen der Gabe der Substanz und einem neuen Krankheitsbild.

Ohne Adjuvantien gäbe es keine moderne Impfstoffentwicklung.

Für eine rationale Nutzen-Risikoabwägung bei Impfungen muss die Gefahr der Entstehung einer folgenschweren Infektionserkrankung höher eingeschätzt werden, als das Risiko kurzfristig allergischer Reaktionen oder seltener Autoimmunstörungen, die sich langsam entwickeln.

Patienten müssen über diese Vor- und Nachteile umfassend aufgeklärt werden (ohne Placebo-Täuschungen). Und sie müssen auch erfahren, in welchen Bereichen Wissenschaftler aus guten Gründen zu unterschiedlichen Auffassungen kommen.

Die nicht spezifische Folgen der Impfens müssen systematisch erforscht werden. Nach Markteinführung neuer Impfungen sind systematischen Langzeitbeobachtungen nötig. Vor dem Hintergrund, dass auch Schwangere geimpft werden, sollten solche Studien nach der Geburt beginnen und mindestens zwölf Monate andauern (Nolte 2018). Die üblichen Studien-Verfahren sind dazu nicht geeignet, da sie spezifische Effekte beobachten wollen, und daher nicht-spezifische Effekte als Störfaktoren aussondern. Studiendesigns müssten also so angepasst werden, dass alle gesundheitlichen Einflüsse auf eine zu untersuchende Zielgruppe erfasst werden (Relton 2010)

Mehr

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Neue Impfstoffe erfordern neue Adjuvantien

Adjuvantien und Autoimmunreaktionen

Literatur

  • Aaby, P et al (2018): Evidence of Increase in Mortality After the Introduction of Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine to Children Aged 6-35 Months in Guinea-Bissau: A Time for Reflection? Frontiers in public health 6, S. 79
  • Aaby, P (2016): Is diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) associated with increased female mortality? A meta-analysis testing the hypotheses of sex-differential non-specific effects of DTP vaccine. In: Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 110 (10), S. 570–581.
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Autor: Helmut Jäger