Mikrobiom (Russisch)
Приведенные ниже тексты были подготовлены по заказу во время учебных командировок (по поручению Службы старших экспертов SES). Перевод выполнен машинным способом с помощью программы DeepL (deepl.com). Прошу всех читателей, являющихся носителями русского языка, делать корректирующие пометки и разъяснять недоразумения по запросу.
Содержание
Экосистема человека
- Педиатрическая практика, январь 2023, 99(2)193-204
Экосистема клеток
- Педиатрическая практика, май 2023, 99(4):634-641
Развитие экосистемы человека
Jäger H: The evolution of the human ecosystem
Paediatric Practice, January 2023, 99(2)193-204
Человек состоит не только из клеток, но и из бактерий и вирусов. Они переплетаются друг с другом, а также с кишечником, мозгом, нервной, метаболической и иммунной системами, опорно-двигательным аппаратом в разнообразных петлях обратной связи. Таким образом, раннее взаимодействие между бактериями, иммунной и нервной системами влияет также на когнитивное, иммунологическое и двигательное развитие ребенка.
Война и мир
170 лет назад Рудольф Вирхов предположил, что болезни являются результатом внутриклеточных нарушений. Вскоре после этого Антуан Бешамп описал миниживые организмы на поверхности больных растений (1). Он считал эти „микроферменты“ естественными компонентами живых организмов, которые в случае внутреннего дисбаланса попадают наружу и продолжают там размножаться. Десятилетие спустя Луи Пастер также принял теорию Бешама. Однако Пастер, Фердинанд Кон и Роберт Кох считали бациллы, или „маленькие палочки“ (греч. bakterion), врагами здоровых форм жизни (2). Их боевой взгляд определяет инфектологию и сегодня, особенно в связи с разработкой все более эффективного оружия.
Во-первых, Пол Эрлих открыл химические вещества, убивающие бактерии, но наносящие относительно небольшой ущерб клеткам. Он назвал их „волшебными пулями“. Свой первый препарат „Сальварсан“ (лат. salvare = спасать, sanus = здоровый), представляющий собой органическое соединение мышьяка, он использовал для лечения сифилиса. Однако он оказался со множеством побочных эффектов (3). Окончательный прорыв в антимикробной терапии произошел только после того, как в 1928 году Александр Флеминг наблюдал ингибирующий рост грибов рода Penicillium в культурах стафилококков. С его пенициллина началось триумфальное продвижение антибиотиков, которое сегодня, спустя 100 лет, сходит на нет в связи с ростом антибиотикорезистентности во всем мире. Это связано с тем, что антибиотики отбирают устойчивые инфекционные агенты, для которых терапия открывает новые эволюционные ниши (4,5).
Современный экологический взгляд на микроорганизмы, живущие вокруг и внутри человека, открыл биолог Джон Уиппс (6), который в 1988 г. ввел термин „микробиом“, обозначающий „микробное сообщество, занимающее достаточно четко определенную территорию и обладающее определенными физико-химическими свойствами“. Нобелевский лауреат Джошуа Ледерберг понимал под этим термином сосуществование комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, разделяющих нашу среду обитания (7,8).
Он описывал интра- и экстракорпоральных сожителей как бесконечно разнообразных и изменчивых, взаимодействующих друг с другом и с окружающими в широком спектре от незаменимой пользы до большой опасности. Одни микроорганизмы считались паразитическими или патологическими, другие – комменсальными, полезными и даже незаменимыми. Чуть позже выяснилось, что даже присутствие некоторых патогенных микроорганизмов не обязательно приводит к негативным последствиям для организма хозяина. Это связано с тем, что они тренируют иммунную защиту и тем самым косвенно сдерживают размножение других инфекционных агентов (9). Таким образом, микробиом отбирает определенные варианты потенциально патологических бактерий (например, стафилококков или стрептококков), которые затем калибруют эпителиальные клетки в плане толерантности и иммунитета, вытесняют патологические варианты по мере их роста и даже помогают в процессах восстановления дефектов тканей, способствуя их заживлению (10).
Сегодня уже точно известно, что все живые клетки развиваются в симбиотической коэволюции с окружающими их микроорганизмами. Поэтому окружающая среда, микробиом, клетки и функции органов должны быть поняты в их взаимосвязи, обратной связи, взаимодействии и динамике (11). Важнейшей характеристикой здоровья таких экосистем является их разнообразие. Однако у человека все чаще наблюдается обеднение микробиома, что может приводить к различным нарушениям (12).
Человек-суперорганизм
Первые исследования по секвенированию микробиома человека, проведенные около 2005 г., включали данные лишь нескольких человек. В 2008 г. в рамках „Проекта микробиома человека“ американского „Национального института здоровья“ началась каталогизация микробиомов, полученных из пяти различных участков тела нескольких 100 человек. Сегодня (после десятков тысяч дальнейших исследований) биология называет живые организмы „голобионтами“ или „суперорганизмами“ (13). Они состоят из колоний очень разных суб- или частичных организмов, которые вместе образуют крупные суперорганизмы.
У человека клетки-аксессуары состоят преимущественно из видотипичных бактерий и вирусов. 93 % общей ДНК микробиома внутренних и внешних поверхностей тела приходится на бактерии (в основном Firmicutes и Bacterioides), 0,2 % – на простейшие, 0,1 % – на грибы, 0,8 % – на архебактерии и около 5,8 % – на вирусы. По некоторым оценкам, доля вирусов в общей ДНК микробиома даже превышает 20 % (14-17).
Являются ли митохондрии частью микробиома?
Считается, что клеточные органеллы митохондрии произошли от риккетсиоподобных форм жизни (18). Они наследуются исключительно от матери. Митохондрии сперматозоидов активно элиминируются после объединения.
Митохондрии снабжают клетку энергией и обеспечивают синтез АТФ, являясь детоксикаторами окислительной деградации. Они незаменимы в местах повышенного потребления энергии, таких как синапсы (19, 20). В зрелых ооцитах концентрация митохондрий самая высокая среди всех клеток организма (2 х 105).
До оплодотворения они находятся в стадии покоя, а сразу после оплодотворения покрывают высокую потребность быстро растущих клеток в энергии (21).
Если гены клеточного ядра содержат два и более процента генетической информации от других ранних видов человека (22, 23), то циркулярная ДНК митохондрий на 100% характерна для Homo sapiens. Некоторые исследователи предполагают, что генетическая память о межвидовых встречах между другими ранними людьми и Homo sapiens могла привести к более агрессивно настроенной иммунной системе, что при взаимодействии бактерий кишечника и мозга могло также вызвать риск возникновения депрессии (24, 25).
Таким образом, митохондрии являются столь же типичными для человека клеточными органеллами, белки которых кодируются геномом клеточного ядра. Между генами клеточного ядра и циркулярной митохондриальной ДНК существует интенсивная двунаправленная связь. (Цитата 26). Другие клеточные органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум, в частности, образуют с ними очень тесные связи. В динамической коммуникации эти органеллы многопланово взаимодействуют друг с другом, особенно во время процессов синтеза и деления липидов (27-29).
Все дефекты митохондрий приводят к повышению уровня свободных радикалов кислорода, перекиси О2, увеличению уровня внутрицитоплазматического кальция и высвобождению провоспалительных цитокинов. Возникающая при этом иммунологическая возбудимость способствует развитию таких заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, воспалительный синдром кишечника, метаболический синдром и многие другие.
Рост и расцвет митохондрий в клетках тщательно контролируется, и, подобно стаду овец, происходит отсев неработающих, поврежденных или старых особей. Это регуляторное взаимодействие между толерантностью и митохондриями и их упорядоченной деградацией является одним из основополагающих элементов клеточного здоровья (30, 31).
В здоровой иммунной системе существует гомеостаз деградации и пролиферации митохондрий как часть адаптации организма к различным требованиям (цит. по 32). Чрезмерная деградация (митофагия) вызывает различные аутоиммунные нарушения или гибель (иногда необходимых) клеток, как при болезни Паркинсона или нейродегенеративных заболеваниях (33,34).
Сигналы, поступающие от кишечной микробиоты, по-видимому, изменяют митохондриальный метаболизм через мукозальные и эпителиальные клетки, в том числе иммунные клетки, и тем самым способствуют развитию воспалительных процессов (35,36). Токсические побочные эффекты многих лекарственных препаратов, таких как обезболивающие, противоэпилептические средства, антибиотики, туберкулостатики, а также радиация, тепло, токсины окружающей среды и многие другие могут повреждать митохондрии и приводить к клеточной гипоксии (37,38).
На внешней мембране митохондрий расположены альфа-7 никотиновые ацетилхолиноподобные рецепторы (nAChR), которые играют центральную роль в подавлении иммунного ответа (так называемый противовоспалительный рефлекс) (39-41). Возможно, что эти nACh-рецепторы также являются частью защитной системы, предохраняющей органеллы от митофагии. Их блокада никотином или снижение регуляции функции блуждающего нерва в условиях стресса может привести к усилению митофагии, что будет способствовать процессам клеточного старения (42).
Митохондрии участвуют в сложной пищевой переработке полисахаридов в короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) в кишечнике, которые могут быть использованы в качестве источника энергии в клетках печени и мышечных клетках. СКЖК улучшают показатели выносливости, поскольку поддерживают гликемию. Таким образом, митохондрии и микробиом кишечника способствуют успешному выполнению физических упражнений. И наоборот, они стимулируются регулярной расслабленной физической нагрузкой. Кроме того, СКФ, по-видимому, влияют на функцию и миграцию лейкоцитов, снижают проницаемость слизистой оболочки кишечника, ингибируют воспалительные цитокины и контролируют окислительно-восстановительную среду в клетке, что может способствовать замедлению утомления у спортсменов, тренирующихся на выносливость (43).
С 2016 года на свет появились „дети трех родителей“. В них клетки и митохондрии происходят от разных доноров. Поэтому эти новорожденные должны сначала выработать толерантную „сеть межорганных коммуникаций“. Удастся ли им это сделать, пока неизвестно (44).
„Я даже не представлял, что все настолько интегрировано и красиво… каждая органелла может быть показана в динамическом танце частей, которые непрерывно обнимаются“. (29)
Virom
Совокупность всех специфических для человека вирусов, связанных с клетками (эукариотических) и бактериями (прокариотических), называется виромом. Классификация на полезные, тривиальные и опасные вирусы в составе микробиома находится в самом начале своего изучения. Эндогенные ретровирусы составляют около 8% генома человека (45). Они встраивались в информационные нити наших хромосом в течение миллионов лет после инфекций и выполняют важные функции в клетках, в том числе связанные с метаболизмом интерферона в иммунной системе (46). Другим важным компонентом являются вирусы, уничтожающие бактерии (бактериофаги). Они играют важную роль в управлении и контроле бактериальных популяций, особенно в дистальном отделе толстой кишки (14). Таким образом, они выполняют контрольные задачи, например, уменьшают бактериальную инвазию, встраиваясь в слизь на поверхности клеток (47).
Микробиом поверхности тела
Количество клеток примерно соответствует количеству бактерий в организме. Однако в ближайшем окружении человека и вокруг него живет примерно в десять раз больше бактерий, чем клеток организма (48). Этот зрелый микробиом имеет массу тела более одного килограмма. В нем содержится примерно в сто раз больше генов, чем в ядрах клеток человека. Микробиом поверхности тела является частью сложного взаимодействия между кишечником, эндокринной и нервной системами, опорно-двигательным аппаратом и иммунной функцией. Он формируется на первом этапе жизни и в процессе адаптации к окружающей среде и является более характерным для каждого человека, чем отпечатки пальцев. Людей можно узнать даже в помещении по облаку бактерий, витающих вокруг них в воздухе (49).
Бактериальный микробиом – это функциональная единица, а не разрозненная коллекция микробов. Его совокупность, разнообразие, динамика и многообразие ассоциируются со здоровьем, а его деградация – с болезнью (50).
Сложный жидкостный баланс системы микробиома формируется, с одной стороны, памятью филогенетического развития, а с другой – опытом (и эпигенетикой) во время беременности, рождения и первого периода жизни. Колонизация типичными для человека бактериями защищает от патогенных микробов, вырабатывает биохимические строительные блоки и способствует развитию иммунной системы между толерантностью, перестрахованием и тренировкой. Сообщество в целом выбирает то разнообразие микробов, которое наиболее благоприятно для функционального контекста. Бактерии конкурируют друг с другом и тем самым контролируют друг друга. Чем больше дивергенция, тем лучше (17).
Кишечник, иммунная система и мозг
важнейшими функциями кишечника являются всасывание пищи и обеспечение баланса между толерантностью и иммунитетом, между „я“ и антигенами „не-я“. С точки зрения кишечника, опорно-двигательный аппарат должен обеспечивать ритм активности и отдыха, регулярное поступление воды и пищи. Центральная нервная система (включая нейроэндокринологические, нейроиммунологические и вегетативные функции), нервное сплетение кишечника и микроорганизмы, обитающие на внутренней и внешней поверхности тела, образуют цепи обратной связи, действующие в нескольких направлениях. Эта регуляторная взаимосвязь действует, в частности, через сосудистую проницаемость, иммунную модуляцию и выработку цитокинов и нейротрансмиттеров. Одним из наиболее важных нервов в этом контексте является блуждающий нерв, двигательные части которого выходят из двух различных областей мозга: из дорсального двигательного ядра и вентрального ядра ambiguus. Его сенсорные волокна восходят к nucleus tractus solitarius. Микробиом участвует в образовании многих мессенджерных пептидов, оказывающих противовоспалительное действие, влияющих на выработку АКТГ и создающих условия для поступления серотонина в мозг через триптофан. Кроме того, некоторые бактерии вырабатывают нейромедиаторы, такие как ГАМК, которая оказывает тормозящее действие в мозге (51).
Кишечник – это орган чувств, в котором насчитывается около 200-600 000 000 нейронов. Нейронная связь с мозгом через моторные и сенсорные волокна блуждающего нерва оказывает успокаивающее воздействие на работу мозга, поведение, иммунную функцию и метаболизм (16). Вагальная функция, по-видимому, выполняет защитную и восстановительную функцию в эпителии яичек и приводит к увеличению связи между эпителиальными клетками. Эпителий кишечника, по-видимому, лучше функционирует во время спокойных физических упражнений, в то время как стрессовые реакции затрудняют клеточные связи (например, синдром „дырявого кишечника“) и тем самым способствуют развитию хронического воспаления (41,52).
Основу поддержания гомеостаза составляют сложные взаимодействующие нейро-иммунные клеточные единицы (НИКО), в которых афферентные и эфферентные нервные волокна (симпатическая нервная система, блуждающий нерв) образуют сложное взаимодействие с макрофагами, клетками соединительной ткани и бактериями. Бактерии и клетки, по-видимому, могут общаться друг с другом, в том числе и через отдельный транспортный механизм (норэфедрин, дофамин, гистамин, тирамин, триптофан и др.) (53). Нарушения в этом диалоге между геномом, микробиомом и вирусом (дисбиозы) являются важной причиной заболеваний (54,55). Появляется все больше доказательств того, что дисбиоз в кишечнике, ротовой полости и влагалище может быть пусковым механизмом иммунной дисрегуляции при многих хронических заболеваниях. Нарушения микробной колонизации (например, после антибиотикотерапии), центральной иммунной модуляции в стволе мозга (например, при стрессе) или дисфункции иммунных клеток (например, при аутоиммунных реакциях) могут взаимно усиливать друг друга и таким образом постепенно перерастать в тяжелую дисрегуляцию (56,57).
Кишечник, иммунная система и микробиом влияют на мозг и поведение (и наоборот) (13,58-60). Для того чтобы организм мог гибко адаптироваться к требованиям, эти сложные системные функции должны работать слаженно (61,62). При синдроме „негерметичной кишки“, например, нарушаются связи между эпителиальными клетками. Постоянная низкопороговая активация иммунной системы проявляется здесь в повышении уровня цитокинов, что, помимо воспаления, может приводить к депрессивному настроению (63-65). В пользу таких связей говорит и тот факт, что у больных депрессией часто нарушается и обедняется кишечная флора (55,58).
Эти взаимосвязи становятся все более изученными при метаболических заболеваниях (диабет, в том числе) и иммунных нарушениях (астма, нейродермит, в том числе) [62], а также при ожирении [66]. Они также, по-видимому, играют важную роль в развитии многих других заболеваний (67): например, ревматоидного артрита (68) или нарушений созревания функций ствола мозга (51,69), а также в развитии рассеянного склероза (70,71).
Дифференциация иммунной функции и мозга в раннем детстве
На развитие ребенка внутриутробно влияют эпигенетические отпечатки в отношении его метаболической, иммунологической и нейрональной дифференцировки. В последнем триместре развитие мозга ребенка находится в особенно критической фазе. Со складыванием мозга начинается его качественное изменение. Последние месяцы внутриутробного развития, послеродовой период и, возможно, первые три года после рождения чрезвычайно важны для развития взаимодействия клеток нейронов и бактерий: Они определяют всю дальнейшую жизнь человека (72-74).
Плацента не является стерильной. Она содержит рудиментарный микробиом, характерный для беременной женщины, с многочисленными бактериями и вирусами (74). Плод заглатывает большое количество амниотической жидкости, поэтому к моменту рождения кишечник плода уже оснащен рудиментарным микробиомом. Кроме того, по мере прогрессирования беременности вариабельность микробиома во влагалище снижается до тех культур, которые важны для колонизации кишечника плода (75,76). Вероятно, поэтому тип питания во время беременности оказывает длительное влияние на развитие микробиома ребенка (74).
Период до рождения и первые две недели жизни имеют решающее значение для успешного протекания процессов физиологической конверсии, адаптации дыхания и кровообращения, а также для формирования важнейших синапсов, миелинизации и созревания разнообразного микробиома и связанного с этим развития иммунной функции (77,78).
Бактерии грудного молока оказывают длительное влияние на структуру и развитие микробиома младенца (9 70). Они обладают выраженным углеводным обменом, аминокислотным обменом, энергетическим обменом, например молочнокислые бактерии (бифидо-бактерии), которые необходимы для здорового развития новорожденного (80). Грудное вскармливание также защищает от ожирения. А передача материнского микробиома при грудном вскармливании стимулирует созревание иммунной системы ребенка, в которой бактериальные компоненты представляются Т-клеткам вилочковой железы (81).
На развитие микробиома во время беременности влияет поведение матери, включая стресс, курение, содержание домашних животных и прием лекарств. Негативные события на этом чувствительном раннем этапе представляют особый риск для соматического и психомоторного развития (75). Нарушения в программировании нервно-психического и иммунного развития в раннем детстве могут привести к пожизненным, возможно, необратимым последствиям, таким как аутоиммунные нарушения (диабет, СКВ, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера), ожирение, нервно-психические расстройства, такие как депрессия или расстройства аутистического спектра, и др. К хорошо изученным факторам влияния относятся, в частности, стресс, диета, курение, алкоголь, наркотики, лекарства, гипертония, нарушения обмена веществ, заболевания печени, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, стимуляция иммунитета, первичное кесарево сечение, прием антибиотиков, кормление из бутылочки и воздействие токсинов окружающей среды (69, 72,82-85).
Профилактика преждевременных родов и послеродового сепсиса
Причинами преждевременных родов являются психосоциальный стресс, гормональные колебания и сократительная способность матки, заболевания шейки матки, сосудистые нарушения или нарушение материнско-плодовой целостности. Триггерами часто являются воспалительные процессы. Они обусловлены размножением патогенных микробов, исчезновением естественного микробиома или повышенной готовностью иммунной системы к возбуждению. Долгое время предполагалось, что инфекция определенной бактерией вызывает преждевременные роды, но теперь становится ясно, что это, скорее всего, комплексное событие, связанное с дисбиозом микробиома влагалища и, возможно, плаценты, который меняется в течение беременности (86).
В постнатальном периоде новорожденный уязвим к воздействию многочисленных эндогенных факторов и факторов окружающей среды. Привязанность служит общему успокоению ребенка, а значит, и непосредственно функции кишечника и благоприятствует развитию функционирующего микробиома. И, конечно же, это гигиеническая защита от нозокомиальных инфекций, против которых не создано никакого иммунитета. Существенными факторами риска являются стресс, отсутствие связи, а также отсутствие грудного вскармливания, поскольку разнообразие бактериальной флоры, включая Bacteroides и Firmicutes) в грудном молоке защищает от потенциально патологических видов (75).
При раннем неонатальном спесисе (EONS) обнаруживаются преимущественно ß-гемолитические стрептококки (стрептококки группы В – GBS) или энтерококки, а также стафилококки, энтеровирусы или грибы. Риск смертности особенно высок в случае колонизации энтерококками (87). Очень разные серогруппы этих микроорганизмов встречаются в качестве комменсальных компонентов микробиома у большого числа беременных женщин. Нарушения локального микробиома способствуют их патологическому размножению и повышают риск последующей иммунной дисфункции (21). Такой дисбиоз усугубляется профилактическим приемом антибиотиков, поскольку они снижают богатство и разнообразие микробиома, независимо от класса препарата (88). Таким образом, цель снижения колонизации при выявлении возбудителя (например, GBS) противостоит рискам: селекции и размножению других серогрупп того же микроба или невыявленных возбудителей ЭОНС, например энтерококков (87). Поэтому даже в случае колонизации патологической серогруппой ß-гемолизирующих стрептококков назначение антибиотиков является спорным, а для предотвращения GBS-инфекций все чаще ищутся альтернативные варианты профилактики (89,90).
Действующее в Германии руководство AWMF (91) по профилактике ß-гемолитических стрептококковых инфекций у новорожденных не учитывает данные о передаче материнского микробиома. Следующий пересмотр руководства был запланирован на март 2021 года. Учитывая экспоненциальный рост имеющихся знаний о стрептококковых инфекциях во время беременности и у новорожденных и их стабилизацию, настоятельно рекомендуется пересмотреть руководство в настоящее время с учетом его эффективности. Продолжение существования устаревших рекомендаций не оправдывает неполного информирования женщин о последствиях для ребенка перед назначением антибиотика.
Заключение
Суперорганизм человека – это экологическая система, эволюционно развившаяся на основе модуляции окружающей среды, питания, иммунной функции и устойчивости к патогенам. Бактерии колонизируют Землю уже 3,8 млрд. лет, эукариотические организмы появились около 2,2 млрд. лет назад, а первое взаимодействие колонизирующих микроорганизмов с организмом хозяина произошло, возможно, 500 млн. лет назад в виде предшественника иммунной системы. Мини-организмы представляют собой своеобразный органический интерфейс между внутренним и внешним миром. Зародыши несут в себе материнские митохондрии, и окружающая их среда также не является стерильной.
Даже после рождения материнский микробиом передается через грудное вскармливание и кожный контакт, а также поступает в грудное молоко, например, через конечные продукты метаболизма человека (мочевину, оксалаты и др.), которые бесполезны для клеток человека, но необходимы для роста бактерий. Непосредственным преимуществом микробиома для новорожденного является быстрое начало выработки витамина К, который до рождения с трудом проходил через плацентарный барьер. Постоянное грудное вскармливание тренирует иммунную систему ребенка, и врожденная (агрессивно-неспецифическая) иммунная система постепенно преодолевается более интеллектуальной иммунной системой, приобретенной в процессе обучения. Если этот процесс нарушается (стресс, отсутствие связи, первичное кесарево сечение, отсутствие грудного вскармливания, антибиотикотерапия), то у ребенка могут развиться соматические и психические заболевания. Преимущества и недостатки практики передачи микробиома матери новорожденному во время кесарева сечения (путем взятия мазка из влагалища непосредственно перед процедурой) до сих пор вызывают споры. Для лучшего понимания факторов, влияющих на стабилизацию передачи микробиома, необходимо проспективное наблюдение за детьми в процессе их развития, а также с точки зрения риска заболеваний и смертности (92).
Исследования взаимосвязей микробиома открывают новый фармацевтический рынок для производства пробиотиков и пищевых добавок, например, олигосахаридов и фруктоолигосахаридов, которые должны способствовать росту бифидобактерий. Также ведутся исследования по производству фагов. В связи с расширением маркетинга спрос на эти продукты растет. Однако вопрос о том, насколько они лучше, чем „ничего“ или йогурт с органического рынка, до сих пор остается спорным (93). Помимо изучения новых технических возможностей манипулирования микробиомом, мне кажется разумным подумать о том, как можно способствовать гармоничному расцвету общения между этими различными хозяевами: через более естественные роды, защиту связи матери и ребенка, грудное вскармливание, снижение стресса и многое другое. Ведь в описанных бесконечно сложных взаимосвязях важны не только отдельные влияющие факторы, но прежде всего отношения между ними (69,94-96).
Новое понимание экосистемы человека и ее процветания требует иного отношения к экосистеме, составляющей человека:
„Антибиотикорезистентность – это проблема языка… В условиях грядущего кризиса пришло время использовать силу слова, чтобы изменить ход событий“ (5)
Резюме
Человек – это суперорганизм. Они состоят не только из клеток, но и (помимо всего прочего) из бактерий и вирусов. Эти отдельные организмы переплетены друг с другом, а также с кишечником, мозгом, нервами, метаболизмом и иммунной системой, опорно-двигательным аппаратом в разнообразные петли обратной связи. Они слаженно работают в сложной системе и тем самым позволяют организму гибко адаптироваться к внешним стрессам. В первые месяцы и недели жизни баланс между незрелым кишечным эпителием, иммунными и нервными клетками и кишечным микробиомом еще неустойчив. Постнатальное созревание микроорганизмов идет параллельно с развитием мозга и формированием иммунной функции. Таким образом, раннее взаимодействие между бактериями, иммунной функцией и нервной системой оказывает влияние на когнитивное, иммунологическое и моторное развитие ребенка. Для профилактики психических, неврологических и аутоиммунологических заболеваний необходима комплексная защита беременных женщин, матерей, плодов и новорожденных на этом важнейшем этапе жизни. По возможности следует избегать медицинских вмешательств, не являющихся абсолютно необходимыми.
Литература
Скачать:
Экосистема клеток
Jäger H: Клетка экосистемы: значение толерантности митохондрий дляздоровья и продолжительности жизни
Педиатрическая практика, май 2023, 99(4):634-641
Митохондриальные дисфункции связаны со многими патологиями. Из-за сложных взаимодействий в клетках целенаправленной терапии таких нарушений в обозримом будущем не предвидится. Однако то, что доказало свою высокую эффективность, – это профилактика с помощью поведения.
Введение
Митохондрии являются ключевыми организмами. Они постоянно претерпевают морфологические изменения: сливаются (фузия), делятся (деление) и деградируют (митофагия). Митохондрии отвечают за множество важнейших клеточных функций, таких как метаболизм, регуляция кальция, образование реактивных форм кислорода и запуск апоптоза. Нарушения микробиома человека и его взаимодействия с иммунной, эндокринной и нервной системами связаны с целым рядом заболеваний (1). Неудивительно, что митохондриальная дисфункция также лежит в основе многих патологий, включая рак и ковид19 (2,3).
Наследственность – это больше, чем ядерная генетика клетки
При оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом происходит слияние наследственной информации, упакованной в хромосомы. Чуть более 20 000 генов хромосом кодируют производство белков. Однако количество белков человека значительно превышает количество генов клеточного ядра. Структура большинства специфических для человека белков (по крайней мере) зависит, а иногда и определяется генами, находящимися вне организма человека.
Совокупность генетической информации, характерной для человека и не закодированной в геноме клетки, называется микробиомом и виромом (для типичных для человека бактерий и вирусов). Они передаются при рождении и грудном вскармливании и взаимодействуют с клетками организма в игре между защитой и толерантностью (4).
Сотовые электростанции
В клетках живут (в определенной степени самостоятельно) бывшие бактерии, заразившие безъядерные предшественники клеток один-два миллиарда лет назад воздушным путем (5,6). Эти митохондрии наследуются только через мать. После слияния с яйцеклеткой митохондрии сперматозоида (истощенные в конце своего пути) активно элиминируются. Мембранные белки отцовских митохондрий сразу после оплодотворения мигрируют в их внутренние структуры и запускают там процессы дегенерации. Это активирует очистительные механизмы яйцеклетки, и отцовские митохондрии „харакири“ немедленно утилизируются (7).
Запрограммированное самоубийство отцовских митохондрий обеспечивает выживание новых клеток. Ведь при активации сходных, но немного отличающихся генов они пострадали бы. Тогда им было бы гораздо труднее отличить друга (принадлежащего клетке) от врага (нарушителя) внутри клетки. Зародыши, у которых процессы очистки митохондрий мужского организма задерживаются, погибают.
Материнские митохондрии в яйцевой клетке во время объединения находятся в состоянии своеобразной дремоты. Некоторые из них в первозданном виде передаются клеткам, из которых впоследствии образуются яйцеклетки у девочек. Таким образом, некоторые унаследованные от матери митохондрии живут вечно, пока их можно передавать из поколения в поколение.
Митохондрии на 100% типичны для Homo-sapiens
Клеточные ядерные гены людей Евразии содержат два и более процентов генетической информации других ранних видов человека (8). Женщины африканских Homo sapiens, переселившихся в Европу, по-видимому, вступали в половые отношения (более или менее добровольно) с (мужчинами) неандертальцами, от которых рождались дети, которые, если выживали после рождения и в раннем детстве, лучше адаптировались к суровому северному климату, чем их исходные сородичи, переселившиеся из Африки.
Поэтому для Homo sapiens действительно характерен не геном в ядре клетки, а циркулярная ДНК митохондрий. Ибо она унаследована (в чистом виде) только от самок Homo sapiens.
Функция митохондрий
Если сравнить клетку со средневековым городом, то ядро клетки было бы ратушей и библиотекой. Митохондрии же напоминали бы стадо коз, мирно пасущихся перед городской стеной.
Этих питомцев не нужно держать на привязи или ограждать, поскольку без генов клеточного ядра они нежизнеспособны. Митохондрии определяются клеточным ядром и оказывают на него обратное влияние. Однако они обладают и определенной самостоятельностью благодаря собственным генам.
Их основная функция – обеспечение клетки энергией. В них имеется белок, который с помощью кислорода строит высокоэнергетическую молекулу – аденозинтрифосфатсинтетазу. Функции митохондрий особенно важны в местах повышенного потребления энергии, таких как места контакта между клетками (синапсы), в кишечнике (фагоцитоз), в быстро растущих тканях и особенно в мозге (9).
Митохондрии могут деформироваться и сливаться друг с другом (например, для получения большего количества энергии). Или же они делятся на более мелкие единицы, готовясь к распаду или, например, для лучшей транспортировки по нервным аксонам. Такая динамика трансформации митохондрий (между слиянием и делением, в том числе) является важным аспектом внутриклеточной передачи информации. Другая сигнальная система основана на изменениях ее внешней мембраны, которая связывает ее с другими клеточными органеллами: Она реагирует на сигналы и, наоборот, посылает информацию (10).
В частности, взаимодействие между синтезом и делением позволяет гибко адаптироваться к стрессу и обеспечивает передачу информации между клетками. Нарушения этой функциональной регуляции очень опасны для нервной системы, мышц и легких (11). Митохондрии играют важнейшую роль не только в жизни, но и в гибели клеток. Проницаемость внешней мембраны митохондрий приводит к провоспалительной сигнализации во время стресса и может инициировать (физиологически часто необходимую) гибель клеток. Митохондрии играют роль концентратора, необходимого для включения и выключения иммунного ответа (12).
Концентрация свободных радикалов, являющихся продуктом метаболизма митохондрий, также представляет собой сигнальную систему. Свободные радикалы – это агрессивные и реактивные молекулы, образующиеся в ходе химических процессов, в которых участвует и кислород (окисление). Они опасны не только для цитоплазмы, но и для самих митохондрий (13). В норме митохондрии выглядят как огурцы. Когда концентрация свободных радикалов слишком высока (при стрессе), митохондрии меняют свою форму на пончикообразную и в конце концов слипаются.
При активации иммунной системы концентрация свободных радикалов возрастает. И наоборот, увеличение количества свободных радикалов приводит к стимуляции иммунного ответа. Таким образом, концентрация свободных радикалов (в физиологических рамках стресса и покоя) несет информацию (в физиологическом диапазоне). Следовательно, полностью устранять свободные радикалы с помощью лекарственных средств (например, антиоксидантов в составе БАД) не стоит.
Особенно важна функция митохондрий в головном мозге, на долю которого приходится всего 2% массы тела и около пяти 20% энергии организма В кишечнике митохондрии участвуют в сложной пищевой переработке полисахаридов в §короткие жирные кислоты“ (КЖК), которые могут быть использованы в качестве источников энергии в клетках печени и мышц. КЖК улучшают показатели выносливости, поскольку поддерживают гликемию, митохондрии и микробиом кишечника, тем самым способствуя успешному выполнению физических упражнений.
И наоборот, митохондрии стимулируются регулярными физическими нагрузками в расслабленном состоянии. Кроме того, SCFA, по-видимому, влияют на функцию и миграцию нейтрофильных лейкоцитов, снижают проницаемость слизистой оболочки кишечника, ингибируют воспалительные цитокины и контролируют окислительно-восстановительную среду в клетке, т.е. способствуют замедлению утомления при выполнении упражнений на выносливость (14).
Цитоскелет и митохондрии
Митохондрии распределены в цитоплазме трехмерно. Клетка имеет клеточный каркас, определяющий ее форму и позволяющий ей (в зависимости от ее функции) адаптировать свою форму и, при необходимости, перемещаться. Митохондрии связаны с этими структурами клетки и деформируются вместе с ними под действием силы тяжести.
Они обеспечивают энергию, необходимую для движения. Нарушение работы этого функционального узла может быть, в частности, связано с развитием рака. Это связано с тем, что цитоскелет раковых клеток имеет множество нарушений (15), которые особенно пагубно сказываются во время деления клеток (16).
Энергетические каналы и митохондрии
Митохондрии участвуют в гомеостазе кальциевого обмена. Они обеспечивают поддержание уровня напряжения кальциевых каналов в клеточной мембране. Для активации кальциевых каналов необходимо тесное взаимодействие митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Их деполяризация имеет решающее значение для передачи информации (17,18). Поэтому нарушения в работе кальциевых каналов очень опасны, особенно в головном мозге.
Различные типы кальциевых каналов поляризуются внезапно, т.е. не в результате относительно целенаправленного химического процесса, а как квантовое физическое явление. Эти ионные каналы не включаются или выключаются механически, а осциллируют в соответствии с частотными закономерностями, которые модулируются многими факторами воздействия (19). Точно так же, как тикают часы, вибрируют мосты и небоскребы, колеблются нейронные сети. Колебания нейронов, энергия которых поступает из митохондрий, являются неотъемлемой частью построения мозга (20). Генетические исследования человека и недавнее моделирование на животных in utero позволяют предположить, что точный контроль ионных потоков (кальция, натрия и калия) способствует таким процессам развития in utero, как пролиферация, миграция и дифференцировка нейронов. В частности, дисфункция кальциевых каналов может негативно сказаться на таких энергозатратных процессах, как сворачивание мозга (21).
Первый импульс активации движения предшествует осознанному восприятию (на относительно длительное время). Мозг генерирует (предсознательную) интенсивность (так называемый „прогностический императив“) во время волевых движений. За этим следует немедленное обеспечение энергией с лавинообразным распространением импульсов возбуждения по программам движений, что в итоге приводит к видимым движениям, определяемым собственным сознанием и видимым внешними наблюдателями (22,23).
Почему клетка предоставляет этим сельскохозяйственным животным определенную автономию?
Митохондрии тесно переплетены с другими органеллами клетки. Они получают управляющие импульсы от клеточного ядра и особенно интенсивно взаимодействуют с эндоплазматическим ретикулумом клетки (24). Однако им было позволено сохранить 37 своих исходных генов. Почему же в ходе эволюции они не были полностью включены, разобраны и переварены, а их генетическая информация не была полностью перенесена в геном клетки?
Причина их относительного самоподобия может заключаться в том, что ячейке проще координировать работу множества децентрализованных энергетических устройств и, таким образом, гибко воздействовать на них в зависимости от необходимости. Центральная (управляемая ячейкой) ячеечная электростанция может включаться и выключаться регулируемым и контролируемым образом. Однако этого недостаточно для корректировки ситуации – центральная система управления городом в случае сбоя может нанести большой ущерб. Если же сбой произойдет только в одном из многих децентрализованных мини-электростанций, то его можно будет быстро устранить (7).
Коммуникации в клетке
Клетки образуют сложную систему, которая оптимизировалась в течение миллиардов лет. Они состоят из множества различных типов компонентов, каждый из которых имеет множество копий, все они взаимодействуют, взаимодействуют и образуют функциональную единицу высокого порядка (25), поэтому существует также прямая интенсивная связь между генами активации ядра и циркулярной митохондриальной ДНК (26-28).
Рост и процветание митохондрий тщательно контролируется в клетках. Подобно стаду сельскохозяйственных животных, отсеиваются нефункциональные, поврежденные и старые особи. Регуляторная игра между толерантностью митохондрий и их упорядоченной деградацией является одной из основных и наиболее важных функций клеточного здоровья (29,30). Например, метаболизм митохондриального холла в иммунных клетках изменяется, в частности, под воздействием сигналов микробиоты кишечника, что может инициировать и способствовать развитию воспалительных процессов (31).
В здоровой иммунной системе существует гомеостаз деградации и пролиферации митохондрий, поскольку организм приспосабливается к различным требованиям (32). Чрезмерная деградация (митофагия) приводит к различным аутоиммунным нарушениям или гибели (иногда очень важных) клеток, как при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или нейродегенеративных заболеваниях (33).
Митохондрии также вовлечены в функцию так называемого противовоспалительного рефлекса: на их внешней мембране расположены альфа-7 никотиноподобные рецепторы (nAChR), которые играют центральную роль в подавлении иммунного ответа (34). Возможно, что эти рецепторы также являются частью защитной системы, предохраняющей органеллы от митофагии. Их блокада никотином или снижение регуляции функции блуждающего нерва в условиях стресса может привести к усилению митофагии, нарушению процессов развития у плода и новорожденного, а также способствовать процессам клеточного старения (35).
Нарушения внутриклеточной экосистемы
Заболевания и дефекты митохондрий играют особую роль в процессах старения, в развитии онкологических, нейродегенеративных и ряда других заболеваний. Токсические побочные эффекты многих лекарственных препаратов, таких как обезболивающие, противоэпилептические средства, антибиотики, туберкулостатики, а также радиация, тепло, токсины окружающей среды и многие другие могут повреждать митохондрии и вызывать клеточную гипоксию (36). Дефекты митохондрий приводят к повышению уровня свободных радикалов кислорода, Н2О2, уровня внутрицитоплазматического кальция и высвобождению провоспалительных цитокинов. Возникающая при этом иммунологическая возбудимость способствует развитию таких заболеваний, как артериосклероз, сахарный диабет 2-го типа, воспалительный синдром кишечника, метаболический синдром, нейродегенеративные заболевания и многие другие.
Клетки головного мозга особенно легко повреждаются в результате увеличения количества свободных радикалов и последующих митохондриальных дисфункций. Когда митохондрии мозга перестают обеспечивать достаточное количество энергии, происходит деградация нейронов, что может привести к слабоумию и многим другим нарушениям работы мозга. Медикаментозные подходы к улучшению функции митохондрий до сих пор не были убедительными. Напротив, многие исследования показали, что спокойные физические упражнения, полноценный сон, низкий уровень стресса, пребывание на солнце, правильное питание и медитация оказывают благотворное влияние на функцию митохондрий и здоровье человека (33).
Митохондриальная иммунная реакция, запускаемая стрессом, участвует в первой антимикробной защите семян через продукцию свободных радикалов. Чрезмерная активация этой врожденной иммунной системы приводит к аутовоспалительным заболеваниям через повреждение митохондрий. В клетке должна быть найдена иммунная толерантность к митохондриям с одновременной регуляцией и деградацией в случае нарушений. От этой игры толерантности и агрессии зависит долгосрочное развитие здоровья всего организма. В контроле иммунной толерантности участвуют многочисленные белки, которые обеспечивают четкое разграничение здоровых митохондрий от бактериальных захватчиков и, с другой стороны, своевременную очистку от дисфункциональных митохондрий (37). Митохондриальная ДНК в десять-двадцать раз более чувствительна к неблагоприятным мутациям, чем геном в ядре клетки, и в результате митохондрии, признанные функциональными и исправными, расщепляются, разрезаются и утилизируются. Чрезмерная или преждевременная митофагия, по-видимому, является одной из основных причин преждевременного старения, сокращения продолжительности жизни и нейродегенеративных процессов (38). Качество связи между ядром клетки и митохондриями, по-видимому, является одной из основных причин продолжительности жизни или процессов старения в клетке (39).
Если митохондрии работают хорошо, то организм здоров
Динамика митохондрий всех процессов расщепления и слияния, размножения и деградации – основа здоровья человека. Они являются не просто поставщиками энергии для клетки: Через свою внешнюю мембрану и ее связи с другими органеллами (особенно с эндоплазматическим ретикулумом) их метаболизм играет центральную роль в передаче сигналов внутри клетки и за ее пределами окружающим соседям (11,40), а баланс между внутриклеточной толерантностью митохондрий и их утилизацией защищает от болезней и преждевременного старения.
Контроль функции и динамики митохондрий во Франции связан не только с нейродегенеративными заболеваниями, но и с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и легочным фиброзом [40]. Поэтому неудивительно, что нарушение митохондриального метаболизма, по-видимому, играет важную роль при таких инфекциях, как SARS-CoV-2, особенно в контексте побочных эффектов лекарств при перелечивании (полипрагмазии). РНК SARS-CoV-2, по-видимому, проникает в митохондрии и манипулирует их функцией. Аналогичная ситуация наблюдается и при вакцинации мРНК. В результате уже существующие митохондрии могут фрагментироваться, запуская провоспалительные реакции и приводя в конечном итоге к цитокиновой буре (иногда смертельной) (41,42).
Неизвестные в этих сложных взаимосвязях неограниченны. Однако несомненно то, что физическая активность, отдых, сон, солнечный свет, низкий уровень стресса и диета оказывают благотворное влияние на здоровье митохондрий и продолжительность жизни (6).
Резюме
Расстройства и процессы старения напрямую зависят от здоровья митохондрий. Целенаправленной терапии митохондрий от всех расстройств в обозримом будущем ожидать не приходится из-за сложных взаимодействий в клетках. Однако то, что доказало свою высокую эффективность, – это профилактика с помощью поведения: Снижение стресса, сбалансированный спокойный образ жизни, достаточный сон, отказ от наркотиков (особенно от никотина), здоровое питание, успокаивающее общение, осознанность и много физических упражнений в расслабленном состоянии.
Митохондрии отвечают за множество важнейших клеточных функций, таких как метаболизм, регуляция кальция, образование реактивных форм кислорода и инициация апоптоза. Дисфункция митохондрий связана со многими патологиями, включая воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные и нервно-психические расстройства, негативные метаболические заболевания, а также рак.
Все изменения в поведении, приводящие к улучшению функций митохондрий, улучшают здоровье всего организма.
Литература
Скачать: